乳腺癌異質(zhì)性顯著，在發(fā)病年齡、臨床特征、腫瘤分子分型、惡性程度及預(yù)后等方面差異較大。同一療法可能在早期療效顯著，但隨著時(shí)間推移，腫瘤可能出現(xiàn)耐藥或進(jìn)展。在技術(shù)不斷發(fā)展的當(dāng)下，各藥企采用不同研發(fā)策略破題。
近日，行業(yè)媒體LABIOTECH公布2024年推進(jìn)乳腺癌新療法的8家企業(yè)，哪些前沿進(jìn)展值得關(guān)注？
蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)是近年來匯聚眾多研發(fā)熱情的前沿技術(shù)之一。其為一種新型藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)技術(shù)，利用機(jī)體內(nèi)天然存在的蛋白清理系統(tǒng)，降低蛋白水平，發(fā)揮治療疾病的作用。
在這一賽道，由首次提出“PROTAC”概念的耶魯大學(xué)教授Craig Crews成立的生物科技企業(yè)Arvinas值得關(guān)注。公司推進(jìn)較快的管線是治療ER陽性乳腺癌的ARV-471。這是一種口服的PROTAC藥物，目前正處于臨床試驗(yàn)Ⅱ期。
今年5月，Arvinas公司和輝瑞公布了ARV-471與Ibrance聯(lián)用的Ⅰb期試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)入組患者為局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者，既往接受過中位4線治療。該次數(shù)據(jù)是去年12月公布數(shù)據(jù)的額外6個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)更新。分析顯示，接受聯(lián)合療法乳腺癌患者的總緩解率為41.9%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.2個(gè)月，顯示出ARV-471聯(lián)合Ibrance治療乳腺癌的潛力。
除PROTAC技術(shù)外，溶瘤病毒療法也是近年來取得突破的前沿療法。該療法是基因工程或天然存在的病毒通過選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，造成腫瘤細(xì)胞裂解并刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性腫瘤免疫反應(yīng)，而不會(huì)對(duì)周圍組織造成損害。
Oncolytics公司是一家處于臨床階段的生物科技公司，專門研發(fā)治療癌癥尤其是乳腺癌的免疫療法溶瘤病毒產(chǎn)品。其主要候選藥物是pelareorep，此為靜脈注射的溶瘤病毒療法。
其為未經(jīng)基因修飾的非致病性的呼腸孤病毒，與paclitaxel結(jié)合治療HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的BRACELET-1研究處于Ⅱ期試驗(yàn)，中期結(jié)果顯示總緩解率和PFS都有明顯的改善。
作為mRNA巨頭，BioNtech公司正在傳染病領(lǐng)域外探索更多業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)，腫瘤學(xué)是其瞄準(zhǔn)的重要賽道之一。其治療乳腺癌的主要候選藥物之一是從映恩生物引進(jìn)的ADC藥物BNT323，靶向HR陽性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該藥已獲得FDA突破性療法認(rèn)定。2024年初BNT323的Ⅲ期注冊(cè)研究完成首例患者給藥。
BioNTech在乳腺癌治療領(lǐng)域的另一項(xiàng)資產(chǎn)BNT326/YL202，于2024年8月被FDA解除了Ⅰ期試驗(yàn)的部分臨床暫停。
除HER2靶點(diǎn)外，與其出自同源家族的HER3靶點(diǎn)也是業(yè)界關(guān)注重點(diǎn)，目前尚無專門針對(duì)HER3的靶向治療藥物獲批進(jìn)入市場(chǎng)，但相關(guān)藥企圍繞其已達(dá)成超百億美元的合作。
Hummingbird Bioscience是一家處于臨床階段的生物科技公司，正探索設(shè)計(jì)精準(zhǔn)生物治療的新方式，重點(diǎn)關(guān)注癌癥和自身免疫疾病先前難開發(fā)的生物靶點(diǎn)。其主要候選藥物HMBD-001是一種單克隆抗體，專門設(shè)計(jì)靶向HER3。該藥處于用于治療HER3陽性癌癥的臨床試驗(yàn)的Ⅰ/Ⅱ期。
Carrick Therapeutics公司專門研發(fā)癌癥療法，包括乳腺癌。該公司專注于靶向可以刺激侵襲性和耐藥性癌癥的關(guān)鍵機(jī)制，主要候選藥物是samuraciclib（CT7001），是一種口服細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶7（CDK7）抑制劑。
該藥正處于Ⅱb期臨床試驗(yàn)。另一項(xiàng)研究CT7001與fulvestrant聯(lián)用治療對(duì)CDK4/6抑制劑有耐藥性的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者療效的試驗(yàn)處于Ⅱ期。
最近，Carrick公司與Arvinas公司和輝瑞合作，研究CT7001和ARV-471組合治療ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的效果。
Relay Therapeutics公司致力于通過集成計(jì)算技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。其主要乳腺癌治療候選藥物是RLY-2068，是首個(gè)針對(duì)磷脂酰肌醇3激酶α（PI3Kα），具有突變體和異構(gòu)體選擇性的別構(gòu)抑制劑。
2024年9月，Relay公司報(bào)告了RLY-2068的Ⅱ期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，表明在RLY-2068與fulvestrant聯(lián)合治療患有PI3Kα突變、HR陽性/HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者過程中，表現(xiàn)出具有臨床意義的PFS，中期PFS為9.2個(gè)月。公司計(jì)劃2025年開啟Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
除了研究上述兩者的結(jié)合作用，它們與諾華的CDK4/6抑制劑ribociclib的三聯(lián)療法也有望在2024年底啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。公司還宣布與輝瑞合作開展臨床試驗(yàn)。
Context Therapeutics公司也專注于研究乳腺癌。主要候選藥物是onapristone緩釋藥物（ONA-XR），是一種口服、選擇性孕激素受體（PR）拮抗劑。
ONA-XR目前有多項(xiàng)試驗(yàn)：與其他療法聯(lián)合治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌的研究處于Ⅱ期；與elacestrant組合治療晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性、PR陽性、HER2陰性乳腺癌的研究處于試驗(yàn)Ⅰ/Ⅱ期。
Olema制藥公司致力于為女性癌癥研發(fā)靶向療法，主要候選藥物是OP-1250，是一種具有完全ER拮抗劑（CERAN）和選擇性ER降解劑（SERD）雙重活性的口服小分子藥物，已獲FDA授予的快速通道資格。
OP-1250正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2023年5月，Olema公司公布了積極的中期臨床數(shù)據(jù)：該藥在患有復(fù)發(fā)性、局部晚期或者轉(zhuǎn)移性ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者中表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)、耐受性和初步抗腫瘤活性。在今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上，Olema公司更新更多數(shù)據(jù)，展示其作為單一療法和與其他藥物聯(lián)用治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌的潛力。
將近75%的乳腺癌是雌激素受體呈陽性表達(dá)（ER+），這意味著腫瘤細(xì)胞依賴著雌激素生長(zhǎng)。孕激素受體（PR）陽性通常與ER共同表達(dá)。這類癌癥統(tǒng)稱為激素受體陽性（HR+），通常采用激素治療。
大約25%的乳腺癌過度表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2），這是一種促進(jìn)侵襲性腫瘤生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。HER2陽性（HER2+）癌癥對(duì)HER2靶向治療反應(yīng)良好。
乳腺癌的亞型通常是根據(jù)HR狀態(tài)為陽性（HR+）或陰性（HR-），以及HER2狀態(tài)為陽性（HER2+）或陰性（HER2-）的組合進(jìn)行分類，因此分子分型是制定有效的個(gè)性化治療的關(guān)鍵。
多年來，乳腺癌治療有了極大進(jìn)展，出現(xiàn)不少創(chuàng)新藥物：治療HER2陽性乳腺癌的羅氏抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Enhertu；治療HR+、HER2陰性晚期乳腺癌的輝瑞CDK4/6抑制劑Ibrance……
盡管取得了上述成果，巨大的挑戰(zhàn)仍在前方。內(nèi)分泌治療、靶向療法和化療的耐藥性，仍然影響著許多患者的長(zhǎng)期療效。此外，三陰性乳腺癌（TBBC）由于缺乏激素或者HER2靶點(diǎn)，目前治療需求仍舊遠(yuǎn)遠(yuǎn)未得到滿足，使得該病成為一種更具侵襲性且難以治療的亞型。
信息來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
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